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牙周炎与银屑病在慢性肾病发生发展中的作用

日期:2017-10-04 11:44:19编辑作者:太阳城申博
慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为全球性威胁健康的重要疾病,常伴有心血管疾病,病死率高。炎症反应可导致组织损伤,而肾脏组织有大量炎症介质作用靶点。本文将对系统性炎症在慢性肾病发生发展中的作用作一综述。
 
1.系统性炎症
 
炎症是指具有血管系统的活体组织对局部损伤因子所发生的以防御为主的反应,是损伤和抗损伤的统一过程。可由生物性、物理性、化学性或变态反应以及异常免疫反应等因素导致,在病理上表现为变质、渗出、增生等变化。根据炎症的发展病程可分为急性炎症和慢性炎症,后者包含自身组织免疫反应。系统性炎症反应与多种血浆蛋白和促炎细胞因子(如C反应蛋白、肿瘤坏死因子-ɑ等)相关。特征性的炎症因子可以作为检测系统性炎症的重要指标。创伤、感染、中毒、缺血-再灌注损伤等多种因素均可导致全身系统性炎症,进而出现多器官功能障碍综合征,与此同时机体的炎症水平及免疫功能发生显著改变。系统性炎症反应救治的焦点在于如何控制循环中启动、维持免疫反应的细胞因子、炎性介质及模式分子,阻断炎症过度反应的恶性循环。
 
2.慢性肾脏病
 
流行病调查显示,我国CKD的患病率在8%~15%,而知晓率低于10%。根据美国肾脏基金会制定的《慢性肾脏病与透析的临床实践指南》将慢性肾脏病定义为:①肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月,可以有/无肾小球滤过率下降,可表现为病理学检查异常或肾损伤的指标异常。肾损伤的指标:包括血、尿成分异常或影像学检查异常。②肾小球滤过率<60mL/(min·1.73m2)≥3个月,有/无肾脏损伤证据。在慢性肾脏病的不同阶段,有不同程度的肾损伤表现。年龄、种族、性别、糖尿病、肾小球滤过率、蛋白尿等均为慢性肾病危险因素。
 
慢性肾脏病的进展与尿毒症毒素的作用关系密切。中等大小的分子包括促炎症肽和细胞因子,蛋白结合的尿毒症毒素,如硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚,可能造成微血管稀少、肾小管间质纤维化和慢性缺氧,从而加重慢性肾脏病的进展。甲酚硫酸和硫酸吲哚酚从肠道细菌代谢中产生,并且在慢性肾脏病过程中呈现累积的趋势。慢性肾脏病进展另一个可能的机制与固有单个核细胞表型相关。如IRAK-M(TLRs和IL1-R的巨噬细胞特异性抑制剂)因子已被证实会影响慢性肾脏病。鼠双微粒体基因-2(murine double minute-2,MDM-2)被认为可以通过下调细胞周期调控基因p53来促进癌细胞存活和生长。
 
在体内,抑制MDM-2会损害肾小管上皮细胞缺血再灌注损伤后的再生。相反地,封闭MDM-2可以在AKI的损伤早期通过下调促炎NF-κB依赖的细胞因子表达来防止肾小管的坏死。
 
3.系统性炎症疾病对慢性肾病的影响
 
3.1炎症性疾病患者慢性肾脏病患病率和患病风险
 
银屑病是增加慢性肾脏病患病风险,提高慢性肾脏病患病率的独立因素。Chi等对4633例银屑病患者和922534例非银屑病对照组的研究发现,在控制年龄、性别、并发症和使用非甾体类抗炎药情况等可能的影响因素后,严重的银屑病是慢性肾脏病和终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的独立危险因素,银屑病关节炎对慢性肾脏病和终末期肾病的影响很显著。严重的银屑病与慢性肾脏病和终末期肾病的关联应该获得认可,在银屑病重者的综合护理中,肾功能评估和避免长时间使用肾毒性药物对于预防和减少肾功能损害有重要临床意义。Chi等通过控制传统的慢性肾脏病危险因素,发现银屑病是增加慢性肾脏病患病风险、提高患病率的独立因素,而银屑病患者患肾小球肾炎的几率增加,则进一步证明银屑病与慢性肾脏病的正相关关系。患有中、重度银屑病的患者,其慢性肾脏病和肾小球肾炎的患病率较对照组高,风险与患病的严重程度有关。
 
Wan等人通过使用一个以人群为基础的研究队列,检测银屑病患者罹患中等至重度(3-5级)慢性肾脏病的风险。相对独立于传统风险因素,中等至严重的银屑病患者其患中等至重度的慢性肾病的风险有所提升。银屑病提高慢性肾脏病和肾小球肾炎的患病风险,疾病的严重程度、银屑病引起的关节炎和随之而来的非甾体抗炎药的使用都会增加银屑病患者慢性肾脏病的患病风险。Grubbs等人通过对6199名参与2001~2004年全国健康和营养调查的成人口腔情况的调查,发现中重度牙周炎患者的慢性肾脏病患病率比牙周健康者高出2倍。Ioannidou等对墨西哥裔美国人调查显示,肾功能异常的患者牙周炎患病率是一般人群的2倍。
 
3.2炎症性疾病患者的炎症指标升高
 
银屑病患者的超敏C反应蛋白(hs-CRP)显著高于健康人群。Bacaksiz等以115例成年寻常型银屑病患者和60名年龄、性别匹配的健康个体为研究对象,测定血糖、血脂及hs-CRP水平。结果显示,银屑病组hs-CRP水平显著高于健康对照组。Claes Hansson等人通过检测65例银屑病关节炎患者的临床表现及实验室指标S-钙卫蛋白(S-calprotectin)、超敏C反应蛋白和选定的细胞因子等,并与31例健康对照组对照,发现在银屑病关节炎患者中S-钙卫蛋白与超敏C反应蛋白水平显著增高。Rajappa等人通过研究60例银屑病患者和60名健康对照组的氧化应激水平和炎症指标(hs-CRP、总唾液酸、蛋白质结合唾液酸),发现银屑病患者的氧化应激指标(oxidativestressindex,OSI)、hs-CRP和唾液酸的血清基线水平均显著高于对照组;通过12周的治疗,这些指标显著下降。HenriqueL等通过调查221名银屑病患者与718名年龄、性别相匹配的对照组也发现hs-CRP与银屑病的发生和严重程度密切相关。
 
银屑病的研究进展显示,局部和全身细胞因子的调节在其发病机制中起重要作用,以IL-6为代表的部分细胞因子在银屑病患者中水平升高。IL-6能介导T细胞活化,刺激角质形成细胞增殖,在急性炎症的起始阶段,介导急性期反应。以往的研究表明,与健康对照组相比,在银屑病患者的血清中,IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18水平显著升高。而OzerArican等以30名银屑病患者和23名年龄、性别相匹配的健康个体作为研究对象,发现血清TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-12和IL-18水平,在银屑病患者中显著高于对照组。Priscilla等就巴西的斑块型银屑病患者血清中的IL-17,IL-22,IL-6、IL-21水平进行研究,收集了53例银屑病患者和35名健康受试者的血清样本。研究结果表明IL-17A、IL-22与血清IL-6浓度在银屑病患者中显著高于对照组。Laxmisha等通过开展62例银屑病患者与62例对照组的横断面研究,也得出银屑病患者的hs-CRP水平和白介素-6(IL-6)的水平显著升高的结论。
 
Rahmati等人发现牙周炎可能会导致终末期肾病患者的全身炎症反应。研究表明,抗牙龈卟啉菌的IgG抗体和牙周病病原体能使血清C反应蛋白水平增加。牙周炎引发的全身炎症可增加C反应蛋白,改变血清血蛋白,从而加快CKD进程,甚至给进行血液透析的慢性肾脏病患者带来负面影响。Zhou等发现非手术牙周治疗后,稳定型冠心病患者血清TNF-α,IL-6和C反应蛋白浓度降低,有助于减轻炎症负担。deSouza发现牙周病患者的血清CRP水平高于一般人群,且牙周基础治疗后,牙周炎患者的血清CRP浓度低于治疗前。反映出牙周病患者的炎症指标会升高。AncaIonel等人发现,大鼠的牙周临床和组织学表现与全身炎症反应显著相关。随着牙周炎的进展,大鼠血清IL-6浓度逐渐上升。
 
3.3炎症性疾病患者的早期肾损害指标升高
 
微量白蛋白尿是肾小球改变的早期标志,可用于预测糖尿病和高血压肾病的早期筛查。有研究发现银屑病患者的病理性微量白蛋白尿的发生率更高,且与银屑病的严重程度相关,提示银屑病患者可能存在早期肾功能损害。在银屑病患者中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)活性更高。Golov等评估53例银屑病患者,24名有肾损害的银屑病患者,50例有I型糖尿病的患者的γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,AP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase,NAG)的活性。
 
酶活性的增强不仅出现在肾病患者中,也在那些没有蛋白尿的病例中出现。在银屑病患者中碱性磷酸酶和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶活性更高,而在糖尿病患者中乳酸脱氢酶和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶活性更高。在银屑病和糖尿病患者中,N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶活性是对照组的3~4倍。上述酶活性的变化是由于银屑病和糖尿病引起的肾小管功能障碍。胱抑素C是早期肾损伤的标志物之一。Sharma等人设立牙周健康人群、牙周治疗后、牙龈炎、慢性牙周炎患者4个实验组,发现慢性牙周炎患者龈沟液及血清中的胱抑素C浓度最高,其次是牙龈炎和牙周治疗后患者,健康人群浓度最低。提示牙周疾病越严重,龈沟液和血清胱抑素C浓度越高。
 
4.系统性炎症对慢性肾病影响的作用机制
 
系统性炎症被认为以肾小管上皮细胞为靶点,进而导致急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)。在缺血性和感染性肾损害中,肾小管上皮细胞与炎症介质的应答相关,且肾小管上皮细胞的损伤会进一步导致慢性肾病的出现。肾小管上皮细胞的损伤机制见于缺血性、毒性及感染性。当损伤持续进行,肾小管上皮细胞就会启动由RIPK1、RIPK3调控的坏死细胞死亡途径。RIPKs代表了机体的二线防御机制,对抗能够表达caspase-8抑制剂的病毒。在急性肾损伤期间,几种体液信号的混合(如IFN-γ和TNF-α)可能颠倒RIPK/caspase-8的比例,从而促进肾小管上皮凋亡。Lau等人认为,RIPK3介导的凋亡途径能促进炎症、降低肾移植的存活率。肾小管上皮细胞的坏死敏感性是通过TNF-R和Fas的膜表达与激活介导的。在炎症介质的存在下,细胞内的存活和凋亡信号也可以被线粒体凋亡途径精密调控,尤其是Bax和Bak所属的BCL2蛋白家族。这些蛋白会通过线粒体外膜的碎片化和随后出现的半胱天冬酶的活化促进肾小管上皮细胞凋亡,但是Bcl-2和Bcl-XL则拮抗膜的改变。很多其他分子也参与调控这个促凋亡-抗凋亡的平衡,如GSK3β促进促凋亡信号通路,其药理抑制作用在不同动物模型中起增强急性肾损伤的效果。
 
总体而言,肾小管上皮细胞不只是炎症介质的靶点,也可促进炎症介质的产生。从肾小管上皮细胞上产生的炎症介质一方面促进肾损害的发展,另一方面可能介导远距离的器官功能障碍。
 
综上所述,明确牙周炎、银屑病等系统性炎症对慢性肾脏病的影响,有助于探索预防和延缓慢性肾脏病发展的治疗方法,为临床工作提供新的思路。

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